녹내장과 자가면역질환의 연관성

녹내장과 자가면역질환의 연관성 논문

 

 

녹내장이 자가면역질환의 일종일 수도 있다는 연구 논문 내용 요약 

Commensal microflora-induced T cell responses mediate progressive neurodegeneration in glaucoma(2018, Nature Communications vol. 9)

 

녹내장은 전 세계적으로 약 7천만 명 사람들에게 영향을 미치고 있으며 이는 가장 널리 퍼진 신경퇴행성 질환이자 실명의 주요 원인이다.  한 번 손상된 뇌신경은 현재 의학 기술로 되살리는 것은 거의 불가능하다. 녹내장의 가장 중요한 위험 요인은 안압상승( intraocular pressure, IOP)으로, 이는 뉴런과 시신경에 직접적인 손상을 일으키는 것으로 생각된다. 그러나 녹내장은 정상 안압을 가진 자에게도 발생하며 의학적 치료로 안압이 효과적으로 조절되더라도 종종 진행성 신경 손실 및 시야 저하를 겪는 경우가 많다. 이는 신경퇴행에서 압력 매개 손상 이상의 메커니즘을 시사한다. 

녹내장에 자가면역 성분이 있다는 증거가 있는데 가장 직접적인 증거 중에 광범위한 혈청 자가항체, 특히 열충격 단백질(heat shock proteins, HSP)과 면역글로불린의 망막 침착물에 대한 항체가 녹내장 환자와 녹내장 동물실험에서 발견되었다. 추가로 쥐에게 인간 HSP27 및 HSP60을 접종시키면 녹내장성 신경 손상과 유사한 신신경병증이 유발되었으며, 안압 상승은 망막에서 HSP, 특히 RGCs(retinal ganglion cells)의 발현을 유도하는 것으로 보고되었다. 따라서 녹내장에서 IOP상승, HSP 상향조절 및 항-HSP 자가면역 반응 유도사이의 연관성이 제안되었다. 

 열충격 단백질(heat shock proteins, HSP)은 세포의 항상성 유지를 위해 다양항 기능을 나타내는 단백질로 지금까지의 연구결과들은 HSPs가 면역반응에 밀접하게 관련되어 있음을 보여줌.
이들은 열충격, 중금속에 의한 자극과 사이토카인, 활성산소종을 포함하는 염증반응과 같은 다양한 병리적, 생리적 스트레스 환경에서 유도되는 특징으로 인해 'Stress proteins' 으로 불림.
HSPs는 면역세포 표면의 수용체 결합하여 활성을 일으키는 방식으로 선천 면역반응에 영향을 미치거나 획득 면역반응에 대하여 항원을 제시하는 방식으로 영향을 미치는 것으로 알려짐.
일부 HSP는 자가면역이나 감염면역 그리고 암발생과 관련된 면역반응에 참여함. 
The analysis of immune activity of heat shock proteins and antigenicity of HSP-binding proteins in Clonorchis sinensis(2014, 질병관리본부 국립보건연구원)

 

연구 결과 

1. Elevation of IOP induces retinal T-cell infiltration. IOP가 상승하면 T-세포가 망막으로 침윤된다.

미국 매사추세츠 공과대학교(MIT)와 중국 중난대 다국적 연구팀은 쥐를 대상으로 한 실험에서  면역계의 T-세포는 우리 몸에 일반적으로 존재하는 세균과의 이전 상호작용의 결과로 망막 신경 세포를 공격한다는 것을 발견했다.  이로 인해 면역계의 T-세포가 녹내장에서 발생하는 망막 손상을 일으키며 IOP가 상승하였다.

2. T cells mediate prolonged retinal neurodegeneration. T-세포는 장기간의 망막 신경변성을 매개한다.

또한 IOP 유발 망막 신경변성 증가에서 T 세포의 역할을 확인한 결과 T 세포는 녹내장 RGCs 및 축삭 변성의 장기간 단계에서 필수적인 역할을 하는 것으로 관찰되었다.

3. IOP elevation activates T-cell responses to HSPs. IOP 상승은 HSPs에 대한 T-세포 반응을 활성화한다. 

4. HSP-specific T cells augment glaucomatous neurodegeneration. HSPs 특이적 T-세포는 녹내장 신경변성을 증가시킨다. 

5. Absence of glaucomatous neural damage in GF mice. GF(Germ free: 무균상태) 마우스에서 녹내장성 신경 손상이 없음

6. HSP-specific T cells are increased in patients with glaucoma. 녹내장 환자에서 HSPs 특이적인 T-세포가 증가한다.

 

위 연구결과에 대해 다시 요약하면,,, [강석기의 과학카페] 백내장과 녹내장은 왜 생기는 걸까, 2019.4.9 인용  

 IOP 상승이 T-세포를 망막으로 끌어들이고 T- 세포가 신경절세포를 파괴하는 것으로 밝혀져 녹내장이 자가면역질환의 일종으로 볼 수 있다는 연구 결과이다. 

원래 망막은 혈액망막장벽( (blood-retinal barrier)이 있어 면역세포가 잘 들어오지 못한다. 그런데 IOP 상승으로 장벽에 틈이 생기면 출입이 쉬어진다. 한편 IOP 상승은 신경절세포에서 HSPs(인간 HSP27 및 HSP60)의 발현을 유도한다. 여기서 문제가 발생하는데 박테리아의 HSPs을 항원으로 인식하는 면역세포가 망막으로 들어오면 신경절세포 표면의  HSPs를 보고 착각해 공격을 개시한다는 것이다. 이 연구는 두 가지 실험을 통해 이 가설을 뒷받침하였다. 몸에 장내미생물을 비롯해 박테리아가 전혀 없는 무균생쥐(GF mice)를 대상으로 안압 상승을 유도했을 때 녹내장 발생 여부를 관찰한 결과 녹내장성 신경 손상이 거의 발생하지 않았다. 이와 반면 대조군인 보통 생쥐는 전형적인 비율로 녹내장이 발생하였다.  장내 미생물이 없는 인간은 없으므로 누구나 녹내장이 발생할 가능성이 있다. 그 다음 녹내장 환자의 망막 검사 결과 각각 HSP27 및 HSP60을 인식하는 T-세포의 수치가 같은 연령대의 건강한 망막에 비해 5배가 넘었고 HSP27 및 HSP60에 대한 항체(IgG) 수치도 두 배로 나타났다. 

연구결과의 의의

이번 연구를 통해 자가면역활동을 막음으로써 녹내장 치료에 새로운 접근법을 제시할 수 있음을 시사한다. 면역 체계의 다른 부분이 녹내장에 영향을 미치는지 그리고 자가 면역이 퇴행성 뇌 질환의 요인인지 여부를 알아보기 위해 더 연구가 필요하다고 제언하였다. 우리가 눈에서 배우는 것은 뇌 질환에 적용될 수 있으며 결국 치료와 진단의 새로운 방법을 개발하는데 도움이 될 것이다.